Proproteino konvertazės 9 tipo subtilizinas-keksinas (PCSK9, angl. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) yra baltymas, kurį koduojantys genai yra 1 chromosomoje, o šio geno mutacijos lemia šeiminę hipercholesterolemiją. PCSK9 dalyvauja MTL-Ch receptorių degradacijoje kepenyse, o šeiminės hipercholesterolemijos atveju stebimas MTL-Ch receptorių kiekio sumažėjimas hepatocituose, dėl kurio sumažėja gebėjimas iš plazmos pašalinti MTL-Ch. Tačiau yra ir kitų PCSK9 geno mutacijų variantų, kurių metu stebimas priešingas rezultatas – MTL-Ch konc. plazmoje yra labai maža bei sumažėjusi aterosklerozės rizika. PCSK9 inhibitoriai (Alirokumabas, Evolokumabas) – tai monokloniniai žmogaus antikūnai, kurie sumažina MTL-Ch receptorių degradaciją, o to pasekoje kraujo plazmoje mažėja MTL-Ch [23].

Didelės apimties (įtraukti 18.924 tiriamieji) daugiacentriniame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuotame tyrime – „ODYSSEY OUTCOMES“ – vertinta, kaip gydymas monokloniniu PCSK9 inhibitoriumi (alirokumabu) sumažina pakartotinio išeminio kardiovaskulinio įvykio riziką vyresniems nei 40 metų pacientams. Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie 1-12 mėnesių iki tyrimo laikotarpiu  buvo patyrę ūminį koronarinį sindromą, o lipidogramoje MTL-Ch koncentracija buvo >1,8 mmol/l, nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis >2,6 mmol/l arba apolipoproteino B kiekis > 2,1 mmol/l. Kitas tyrimo įtraukimo kriterijus – gydymas statinais ne mažiau kaip 2 savaites: atorvastatinu (40-80 mg x 1 k/d), rozuvastatinu (20-40 mg x 1 k/d) arba maksimalia toleruojama šių statinų doze (įskaitant statino nevartojimą, jei nepriimtinas šalutinis poveikis buvo dokumentuotas). Tiriamieji atsitiktiniu būdu suskirstyti į dvi grupes – pirmoji grupė  statinų  gydymo fone kas 2 savaites į paodį gavo 75 mg alirokumabo, antroji grupė statinų gydymo fonekas 2 savaites gavo placebą. Pacientai vidutiniškai stebėti 2,8 metų [17].

„ODYSSEY OUTCOMES“ tyrimo pagrindinę vertinamąją baigtį sudarė sudėtinės baigtys: išeminės širdies ligos sukelta mirtis, nemirtinas miokardo infarktas, mirtinas ar nemirtinas išeminis insultas arba nestabilioji krūtinės angina su poreikiu gydyti ligoninėje. Papildomos antrinės vertinamosios baigtys – su išemija susijusi vainikinių arterijų revaskuliarizacijos procedūra ir ligoninėje gydytas širdies nepakankamumas. Sudėtinės pagrindinės vertinamosios baigties įvykis stebėtas 903 pacientams (9,5 proc.) alirokumabo grupėje ir 1052 pacientams (11,1 proc.) placebo grupėje (rizikos santykis 0,85; 95% pasikliautinis intervalas (PI) 0,78-0,93; p<0,001). Iš viso mirė 334 pacientai (3,5 proc.) Alirokumabo grupėje ir 392 pacientai (4,1 proc.) placebo grupėje (rizikos santykis 0,85; 95% PI 0,73-0,98). Vertinant sudėtinę pagrindinę vertinamąja baigtį, alirokumabo absoliutus palankus poveikis buvo geresnis pacientams, kurių pradinis MTL-Ch kiekis buvo ≥2,6 mmol/l, lyginant su mažesnį pradinį MTL-Ch turėjusiais. Nepageidaujamų reiškinių dažnis abiejose grupėse buvo panašus, išskyrus lokalias reakcijas injekcijos vietoje (3,8 proc. alirokumabo grupėje ir 2,1 proc. placebo grupėje). Galutinė šio tyrimo išvada – bet kokio kardiobvaskulinio įvykio, mirties nuo bet kokios priežasties, nemirtinoo miokardo infarkto ar nemirtino išeminio insulto rizika reikšmingai buvo mažesnė alirokumabu gydytiems pacientams, palyginti su placebą vartojusiais pacientais. [17].

2019 m. kovo 11 dieną Europos vaistų komosija, remiantis ODYSSEY OUTCOMES tyrimo rezultatais, patvirtino naują alirokumabo indikaciją pacientams su nustatyta aterosklerozine širdies liga siekiant sumažinti MTL- Ch kiekį ir taip sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Kartu su kitų rizikos veiksnių korekcija, alirokumabas gali būti skiriamas papildomam gydymui derinyje su maksimalia toliaruojama statino doze kartu su lipidų kiekį mažinančia terapija arba be jos, arba monoterapijai arba derinyje su kita lipidų kiekš mažinančia terapija pacientams, kurie netoliaruoja statinų arba kuriems statinų vartoti negalima.

Taigi, remiantis naujausiomis dislipidemijų gydymo gairėmis, PCSK9 inhibitoriai tapo svarbia pakopinio dislipidemijų gydymo dalimi.

 

Šaltiniai:

  1. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk (European Heart Journal 2019).
  2. Schwartz GG, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. NJEM, 2018.
  3. „Lietuvos gydytojo žurnalas“, 2018 m. Nr.10, Ekspertų rekomendacijos.